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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注 ?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

  你或身边人正在用 的某些药物 ,很有可能就来自他们 的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一 、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年 ,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献 。

  今年 ,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年 ,已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物 ,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升 。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ,但要实现工业化几乎不可能 。

  有机催化 是一个复杂的过程 ,涉及到诸多 的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还 是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物 。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」 的概念[4] 。

  点击化学 的确定也并非一蹴而就的,经过三年 的沉淀,到了2001年 ,获得诺奖的这一年 ,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂 的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也 是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数 的单体小构件 ,合成丰富多样 的复杂化合物 。

  大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的 ,她总是会用一些精巧 的催化剂,利用复杂 的反应完成合成过程 ,人类的技术比起来 ,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程 ,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

   夏普莱斯不禁在想 ,既然大自然创造 的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢 ?

  大自然有 的是不需要从头构建C-C键 ,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的 ,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂 的化合物。

  其实这种方法 ,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ,直接用大自然现成 的),然后再想一个方法把模块拼接起来 。

  诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ,可谓是形象生动[5] [6] :

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础 的合成方法 。

  他 的最终目标 , 是开发一套能不断扩展 的模块 ,这些模块具有高选择性 ,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上 :

  反应必须 是模块化 ,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害 的副产品

  反应有很强 的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水),且容易移除

  可简单分离 ,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ,并在2002年 的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ,化学家可以利用这个反应 ,轻松地连接不同 的分子 。

  他认为这个反应的潜力是巨大 的 ,可在医药领域发挥巨大作用 。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ,其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ,走得很深 的一位科学家 。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大 的分子库,囊括了数十万种不同的化合物 。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用 的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ,发生了意外 ,炔与酰基卤化物分子 的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑 是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发 ,生产三唑的过程中,总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程 ,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生 。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注 ?

  三 、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过 ,把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  虽然诺奖三人平分,但不难发现 ,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到 ,她把点击化学带到了一个新 的维度。

  她解决了一个十分关键 的问题 ,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

  这便 是所谓 的生物正交反应,即活细胞化学修饰 ,在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展 ,基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖 ,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

  后来 ,受到一位德国科学家 的启发 ,她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

  由于要在人体中反应且不影响人体 ,所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献 ,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

  巧合 是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物 ,点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖 的结构。

  虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的 ,但她依旧不满意 ,因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

  就在这时 ,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度 的方式 。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现 ,早在1961年 ,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ,有哪些信息值得关注 ?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成) ,由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域 。

  在肿瘤 的表面会形成聚糖 ,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后 ,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护 。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现 ,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后 是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接 ,一个是可以直接在人体内的运用 。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远 的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

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儿童题材作品会成为新风口吗******

  作者 :师文静

  近日,以儿童为主角 的幽默搞笑剧《米小圈上学记》在央视播出,夸张逗笑的校园生活 、小演员们 的精彩表演都比较有吸引力。除了动画作品,以儿童为目标群体的真人亲子影视剧一直不受市场重视,精品剧更是稀缺 。《米小圈上学记》的热播,让不少观众感受到久违 的低龄合家欢喜剧带来 的快乐,也意味着这种风格的儿童创新喜剧有其市场。

  逗笑剧情和小演员演技加分

  《米小圈上学记》改编自同名儿童畅销读物,讲述了米小圈与同学姜小牙、铁头三人童真、荒诞又温情的校园故事,也有大量的家庭逗趣囧事。这部剧采用单元剧 的形式,分别讲述“友情 的真谛”“亲情温暖”“兴趣与梦想”“爱心养宠物”“家庭旅行”“团体运动”等主题故事,每个小故事都起承转合、充满温情。比如《班长之争》主题单元中,米小圈使出各种“手段”给同学留下好印象,在竞选班长中获得不少票数,但弄虚作假 的拉票被老师识破,该单元探讨 的 是公平竞争 的话题。再比如《二爷爷的心愿》单元中,二爷爷来米小圈家做客,米小圈使尽浑身滑稽招数,想让二爷爷给他买心爱的自行车,二爷爷为了满足米小圈 的心愿,捡拾矿泉水瓶攒钱,而乐于助人的同学们则集体去帮助二爷爷,米小圈得知真相后感动地抱着二爷爷大哭,为了完成二爷爷的心愿,米小圈也卖掉自行车并全力以赴 。故事很简单,主题很明显,教育小朋友要孝顺长辈 、知恩图报 、珍惜亲情。这部剧中一个个令人捧腹的小故事,都在传递积极向上的正能量 。每集开头或结尾处,剧中 的家长和老师都会对当集主题进行总结,引导孩子树立正确 的价值观 。

  这部剧想通过一个个小故事传递正确价值观,不少故事 的走向、人物举动其实都很大人思维,但这种单元小故事的紧凑形式能装下更多内容,也适合家长、孩子相伴观看 。剧中也有不少笑点会引发思考,比如米小圈发愁没有朋友,没法写作文,爸爸本来要安慰儿子,但画风一转,因没有朋友而伤心哭泣 的是爸爸。据悉,创作团队在打磨剧本的一年多时间内,对当下低年级小朋友和家长们正面临 的、关心的社会议题进行了充分调研,由此头脑风暴出剧中笑点和各种主题表达 。

  《米小圈上学记》 的创作、改编走的还 是“情景+喜剧”的内容特色,兼具趣味性与教育性 。值得一提 的 是,剧中郭赫轩 、吴彦坤、黄洪铮 、陈芷琰等小演员演得非常自然 、松弛,贴合角色,很为电视剧加分 。

  儿童题材影视剧注重开发大IP

  《米小圈上学记》播出受到关注,是大IP效应 的凸显 。该剧原著已经在儿童文学圈火了很多年,虽然口碑不高,但知名度很高,对这种IP 的开发更能吸引关注 。

  《小龙人》《快乐星球》《巴拉拉小魔仙》《家有儿女》等以儿童为主角 的真人剧,满足了一代代儿童的观剧需求,而现在的影视创作 、播出环境,除了动画片,很难再出优质儿童真人剧,但此类作品创作并没有停止,近两年开启了以开发大IP为主 的创作风潮 。比如融合真人表演与CG技术的《故宫里 的大怪兽》系列,也 是改编自近些年来非常火 的儿童文学作品。《不 是吧!我变成超人了》《超战真人》等剧集则改编自热门的动画IP。真人儿童电影《罐头小人》 是根据作家郑渊洁的原著改编的。这两年国外儿童剧也一样重视对经典作品 的改编,比如超高分美剧《小小安妮》,讲述一个11岁被领养女孩 的成长,作品改编自著名 的儿童文学作品《绿山墙 的安妮》 。以儿童为主角的奇幻冒险题材剧《鹿角男孩》也是改编自同名漫画,讲述一个头上长角的男孩为了弄清楚自己身世而展开的奇幻冒险旅程。

  原创儿童题材影视剧很难创作 、很难出精品 的原因 是,此类作品如果不能真正进入儿童视角、儿童内心,就会主题先行,展现训导之姿态,也容易走入浮夸 、脱离实际的创作路径。这种改编大IP的潮流,更容易把作品做出圈或者做成优质内容 。优质儿童文学IP非常多,不知道儿童影视剧改编会不会 是下一个平台要积极占领的新内容风口 。(师文静)

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